La cuarta
parte de los cánceres de pulmón se deben a un oncogén (gen mutado que causa
cáncer) llamado K-ras. Los intentos de dirigir fármacos contra esa diana han
sido frustrantes, pero el equipo de Mariano Barbacid en el Centro Nacional de
Investigaciones Oncológicas (CNIO), en Madrid, ha encontrado otra forma
inesperada de matar a esas mismas células de forma muy selectiva. La
investigación en ratones conducirá directamente a un ensayo clínico, tal vez el
año que viene.
Una célula
normal solo se divide cuando las señales adecuadas del exterior son percibidas
por su membrana, transmitidas a su núcleo e interpretadas por el aparato que
gobierna su ciclo de vida. Cada uno de esos pasos depende de varios genes, y
cada uno se puede hiperactivar por mutaciones en esos genes, que entonces se
llaman oncogenes, porque provocan cáncer.
El oncogén
K-ras hiperactiva el segundo paso, el que transmite (transduce, en la
jerga) las señales externas hacia el núcleo. La mutación hace que la ruta de transducción
se active aun en ausencia de señales externas, y por eso está detrás de muchos
tumores. El equipo de Barbacid se ha centrado en el tercer paso, en lo que
viene después de K-ras: los genes que construyen el propio aparato del ciclo
celular. Y han encontrado así una segunda vía para matar a esas células
tumorales.
Esa vía
consiste en inactivar un componente del aparato que rige el ciclo celular, una
proteína llamada Cdk4. Barbacid y su equipo han demostrado que la actividad de
esta proteína es estrictamente necesaria para que el oncogén K-ras ejerza su
efecto. Y ya hay un fármaco que inhibe a Cdk4, desarrollado por Pfizer por
otras razones. Ante esta situación, los científicos ya están organizando un
ensayo clínico de fase 1 (la que examina la toxicidad del fármaco) en el
hospital de Fuenlabrada, en Madrid.
Barbacid
quiso dejar claro ayer que el hallazgo "en ningún momento garantiza que
estas observaciones puedan ser reproducidas en pacientes con adenocarcinoma de
pulmón, por muy sofisticados que sean los modelos de ratones en que hemos
investigado". Los ratones que han usado los científicos son un modelo
especialmente realista del cáncer de pulmón humano. Y el equipo ha
comprobado que el fármaco de Pfizer funciona en esos ratones. Pero los tumores
de esos animales son menos agresivos que los de los pacientes humanos. Por esta
razón, Barbacid ve "muy probable que para poder observar un efecto
terapéutico con los inhibidores de Cdk4 en ensayos clínicos sea necesario
combinarlos con otras terapias".
Pese a todas
estas reservas, y aun cuando este ensayo concreto fracasara, el trabajo
seguiría siendo valioso porque abre una vía de exploración de fármacos
enteramente nueva: atacar a un oncogén dirigiendo los dardos no contra él, sino
contra una segunda diana necesaria para que el oncogén funcione, para que
ejerza su efecto canceroso en la célula. Barbacid llama a esta nueva técnica
"letalidad sintética", porque ni el oncogén K-ras ni la inhibición de
la enzima Cdk-4 causan por sí mismas la muerte de la célula. Se precisa la suma
(o síntesis) de ambas alteraciones para matarla.
El inhibidor
de Cdk4 de Pfizer ya ha sido probado en ensayos clínicos contra el cáncer de
mama y el linfoma, sin éxito. Pero los investigadores españoles creen saber
ahora por qué no funcionó: ninguno de esos dos tumores lleva el oncogén K-ras.
Y bloquear la enzima Cdk4 solo tiene un efecto anticanceroso cuando el cáncer
se debe a ese oncogén
No hay comentarios:
Publicar un comentario